从最新指南看抗血小板治疗在卒中防治中的应用

德国科隆大学神经内科主任     Volker Limmroth

    编者按 2006年9月,德国科隆大学神经内科主任Volker Limmroth教授应邀来华,参加在北京、武汉等城市举办的“抗栓论坛”国外专家巡讲活动。该活动是中华医学会中华医学继续教育视听杂志主办,拜耳医药保健有限公司协办的学术活动,为推广抗血小板治疗的规范化起到了极大的促进作用。

     此次巡讲,Limmroth教授主要从2006年德国新修订的卒中预防指南讲起,介绍了在卒中预防领域,有关抗血小板治疗的最新循证证据,对每一种抗血小板药物都给出了具体的适应证。

     卒中是当今社会面临的重大公共健康问题,不仅发生率有增高的趋势,而且致死致残率也一直居高不下。以美国为例,每53秒就有1例卒中发生,每年高达15万人死于卒中。目前,卒中已成为我国第二大致死原因和第一大致残原因,加强对卒中的防治刻不容缓。

     抗血小板治疗是卒中防治中的重要环节。依据循证医学证据,遵循指南规定,是正确运用抗血小板药物预防卒中的关键。下面将根据指南规定,简单介绍抗血小板药物在卒中预防和治疗中的使用方法及循证证据。

    一、卒中二级预防指南推荐及最新循证证据

     今年,德国卒中二级预防指南根据最新公布的大型临床试验结果进行了修订,具体推荐如下:

     推荐1:阿司匹林适用于所有患者(包括卵圆孔未闭)

     依据:阿司匹林作为抗血小板药物已有数十年的历史,其抗栓治疗效果已被大量循证医学证据所证实,是其他抗血小板药物所不可比拟的。其中,最强有力的证据是2002年抗栓协作组对188项抗血小板治疗(其中绝大多数为阿司匹林)临床研究进行的荟萃分析,分析结果充分肯定了阿司匹林在心脑血管疾病防治中的作用——使心血管事件降低25%,卒中复发风险降低22%。

     推荐2:氯吡格雷主要适用于同时合并PAD的患者

     依据:氯吡格雷是另一种抗血小板药物,上市时间不长,因此目前的临床试验多为探讨在阿司匹林基础上加用氯吡格雷联合用药的疗效,只有早期(1996年)的CAPRIE试验直接对比了二者的抗血小板疗效。

     结果显示,氯吡格雷预防心脑血管事件优于阿司匹林约0.16%/年。但是进一步亚组分析结果表明,氯吡格雷的优势仅体现在外周动脉疾病(PAD)患者(图1),对于心肌梗死和脑梗死患者二药疗效是一致的,且阿司匹林预防心梗的疗效有优于氯吡格雷的趋势,同时二者总的不良事件及出血发生率均无统计学差异。

     推荐3:噻氯匹定为二线用药

     依据:噻氯匹定在10年前就已上市,但一直未广泛使用。AAAPS研究显示,噻氯匹定与阿司匹林抗血小板疗效相似,两者相比阿司匹林略优,但未达统计学显著性。而且噻氯匹定有导致粒细胞减少的不良反应,并且在使用前期需要定期监测血象,所以在德国作为患者不能耐受阿司匹林时的二线用药。

     推荐4:双嘧达莫与阿司匹林合剂用于阿司匹林治疗失败,且不伴冠心病和PAD的患者。

     依据:欧洲卒中研究2(ESPS-2)比较了安慰剂、阿司匹林、缓释双嘧达莫以及阿司匹林联用缓释双嘧达莫的疗效。随访24个月后,各组卒中的发生率分别为15.2%、12.5%、12.8%和9.5%,但阿司匹林组的死亡率较低。值得关注的是,缓释双嘧达莫组心肌梗死事件数甚至高于安慰剂组。以往试验已证实,双嘧达莫对心脏有负面作用。所以2006德国指南将其定位为:阿司匹林治疗失败,且不伴冠心病和PAD患者的卒中二级预防用药。

     推荐5:卒中患者常规不推荐联合抗血小板治疗

     依据:今年刚刚公布结果的CHARISMA研究,比较了长期联合抗血小板治疗与单药治疗的有效性和安全性。该研究共纳入15603例45岁及以上患者,随机分为2组:阿司匹林(75~162 mg/d)+安慰剂组和阿司匹林(75~162 mg/d)+氯吡格雷(75 mg/d)组。

     结果显示,对于心脑血管事件一级预防和二级预防,阿司匹林单药组和氯吡格雷联合组主要疗效终点(心肌梗死、卒中和血管性死亡)无显著差异(P=0.22)。但在出血方面,氯吡格雷与阿司匹林联合用药组的发生率略高,其中中度出血达到了统计学显著性(P<0.001)(图2)。

     MATCH研究也证实,脑梗死二级预防合并使用抗血小板药物治疗不仅未增加疗效,反而增加了出血风险。所以,目前在德国不推荐联合抗血小板治疗,仅在某些特殊情况下考虑使用。

    二、卒中急性期治疗指南推荐及循证证据

     急性脑梗死首先考虑溶栓治疗,然而由于很多患者不能及时入院,错过治疗时间窗,所以德国目前只有10%~15%的患者适合rt-PA溶栓治疗。但对于抗血小板治疗来说,绝大部分患者都是有效的,其临床证据主要是IST和CAST研究。

     IST和CAST是在不同国家同时进行的随机临床对照研究,目的均为探讨小剂量阿司匹林在缺血性卒中急性期疗效,两项试验得到了一致性结果。综合IST和CAST结果显示,小剂量阿司匹林在急性缺血性卒中早期每1000例患者能减少约10例死亡/卒中复发,同时不增加出血性卒中风险,且阿司匹林应该在卒中发生后尽早应用。这两项研究奠定了阿司匹林在缺血性卒中急性期治疗中的地位。所以英国指南推荐,在急性脑梗死后,应尽早立即给予阿司匹林160~300 mg/d(A级证据)。

     其他抗血小板药物目前尚无急性期随机对照试验,而指南认为,只有进行过随机对照研究的药物才可用于卒中急性期治疗。因此,英国指南不推荐脑梗死急性期应用其他抗血小板药物(A级证据)。

    三、 总结

     综上所述,阿司匹林仍是目前抗血小板治疗的首要选择;氯吡格雷除了在急性冠脉综合征和PCI术后与阿司匹林短期合并使用外,尚需进一步与阿司匹林进行单药对照研究(心肌梗死、脑梗死二级预防、脑梗死急性期)以确定其在抗血小板治疗中的地位;噻氯匹定由于疗效及不良反应双重原因已经退居为二线用药;阿司匹林和双嘧达莫合剂尚需要进一步验证其对心脏事件的疗效。