那彦群教授

     现任北京大学泌尿外科研究所所长、北京大学首钢医院院长、教授、主任医师、博士研究生导师。目前担任的主要学术职务有:中华医学会泌尿外科学分会主任委员、北京医学会泌尿外科分会主任委员、中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组组长、国际泌尿外科学会中国代表、亚洲腔内泌尿外科学会理事、中日医学科技交流协会会长,《中华泌尿外科杂志》总编、《中华外科杂志》副主编、《中华医学杂志》常务编委、《现代泌尿外科杂志》副主编。

     喹诺酮类抗菌谱广,覆盖革兰阳性菌、革兰阴性菌,同时对非典型致病微生物如衣原体、支原体也有效,有些品种在男性泌尿道及生殖道浓度很高,因此在泌尿外科手术预防应用及感染的治疗过程中,已应用多年,并取得了良好的疗效。随着新喹诺酮类的不断上市,不同品种之间的差异及众多的商品名让临床医师在选择用药过程中感到困惑。

     新喹诺酮类药物中许多品种均对非典型致病菌有良好疗效,因其在泌尿生殖道的渗透性以及临床疗效的可靠性、安全性成为选择药物时需要着重考虑的问题。临床常用的喹诺酮类药物中,左氧氟沙星在泌尿生殖道的浓度较高,可达到6个小时以上的尿道杀菌浓度[1, 2],而莫西沙星因60%左右从肝脏代谢,在泌尿生殖道浓度相对较低[3]。前列腺的包膜屏障影响药物的渗透,能够在前列腺中达到治疗浓度的杀菌药物有限。Drusano等的研究发现,左氧氟沙星在前列腺中的浓度可达血清浓度的2.96倍[4],是在前列腺中浓度较高的药物[5]。

     对于一般的泌尿系感染选用泌尿道浓度较高的药物,但对复杂泌尿系感染,应根据细菌敏感试验结果,主要应选择左氧氟沙星等对铜绿假单胞菌有效的药物[6]。近年来铜绿假单胞菌已成为复杂性泌尿系感染的重要致病菌之一[7]。

     近年来的研究发现,引起慢性细菌性前列腺炎(需用抗菌药治疗的慢性前列腺炎[8])的常见致病菌中,革兰阳性菌及衣原体、支原体所占比例越来越高,而革兰阴性菌的比例有所下降[9]。基于以上发现,临床上需要的是抗菌谱能够同时覆盖革兰阳性菌、革兰阴性菌及非典型致病菌感染的药物,如喹诺酮类中的左氧氟沙星等品种。

     左氧氟沙星药代动力学特性能够带来良好的临床疗效。临床试验的结果证实,左氧氟沙星500mg一天一次给药,28天短疗程治疗慢性前列腺炎,与环丙沙星500 mg一天两次,给药28天取得了类似的疗效[9]。

     前列腺活检对于前列腺肿瘤的诊断有着十分重要的意义。近年来,B超引导下的前列腺活检的应用越来越多,但这类操作也存在着严重的感染风险[10]。对于此类手术使用左氧氟沙星500 mg静脉或口服一次术前预防感染可取得良好的效果[11, 12]。对于经尿道前列腺切除术(TUR),单剂左氧氟沙星500 mg口服或静脉治疗也同样可取得良好的预防效果[13]。

     安全性的问题是临床医师需要关注的另一个问题。近年来,氟喹诺酮类药物的新品种不断问世,但能够在上市多年后还保持良好安全性记录的药物并不多见(表)。喹诺酮类药物常见的不良反应包括:胃肠道反应、中枢神经系统的不良反应、肝肾损害、过敏反应、局部刺激等,由于新药上市前Ⅱ期、Ⅲ期临床试验例数的限制,一些罕见的严重不良反应只有大规模上市以后才能发现。多数药物是在上市2~7年内才发现其可引起一些严重的不良反应[14, 15],因而造成中止开发、撤市或严格限制适应证等后果。

     尽管现已上市的品种引起QT间期延长等严重不良反应的风险很小,但在高危患者中使用或与其他具有潜在延长QT间期作用的药物如索他洛尔、乙胺碘肤酮等联合应用时仍应谨慎。另外加替沙星诱导糖代谢紊乱的不良反应已有报道,并已为药品监管部门重视。莫西沙星也在引起心脏不良反应方面引起人们的注意[16]。从现有药物上市后的不良反应检测数据分析,左氧氟沙星的安全性在这些喹诺酮类药物中相对较好。

     因此,对于泌尿外科前列腺手术的感染预防,以及细菌、非典型致病菌感染的治疗,无论是从疗效还是从安全性方面来考虑,左氧氟沙星应该是一个值得推荐的药物。

     参考文献

     1.Croom KF, Goa KL. Levofloxacin: a review of its use in the treatment of bacterial infections in the United States. Drugs, 2003,63(24):2769-802.

     2.Keam SJ, Croom KF, Keating GM. Gatifloxacin: a review of its use in the treatment of bacterial infections in the US. Drugs, 2005,65(5):695-724.

     3.Stein GE, Schooley S. Urinary concentrations and bactericidal activities of newer fluoroquinolones in healthy volunteers. Int J Antimicrob Agents, 2004,24(2):168-72.

     4.Drusano GL, Preston SL, Van Guilder M, et al. A population pharmacokinetic analysis of the penetration of the prostate by levofloxacin. Antimicrob Agents Chemother, 2000,44(8):2046-51.

     5.Naber KG, Sorgel F. Antibiotic therapy—rationale and evidence for optimal drug concentrations in prostatic and seminal fluid and in prostatic tissue. Andrologia, 2003,35(5):331-5.

     6.Naber KG. Which fluoroquinolones are suitable for the treatment of urinary tract infections?. Int J Antimicrob Agents, 2001,17(4):331-41.

     7.Nicolle LE. Urinary tract pathogens in complicated infection and in elderly individuals. J Infect Dis, 2001,183 Suppl 1:S5-8.

     8.Wagenlehner FM, Naber KG. Prostatitis: the role of antibiotic treatment. World J Urol, 2003,21(2):105-8.

     9.Bundrick W, Heron SP, Ray P, et al. Levofloxacin versus ciprofloxacin in the treatment of chronic bacterial prostatitis: a randomized double-blind multicenter study. Urology, 2003,62(3):537-41.

     10.Donzella JG, Merrick GS, Lindert DJ, et al. Epididymitis after transrectal ultrasound-guided needle biopsy of prostate gland. Urology, 2004,63(2):306-8.

     11.Shandera KC, Thibault GP, Deshon GE Jr. Efficacy of one dose fluoroquinolone before prostate biopsy. Urology, 1998,52(4):641-3.

     12.Griffith BC, Morey AF, Ali-Khan MM, et al. Single dose levofloxacin prophylaxis for prostate biopsy in patients at low risk. J Urol, 2002,168(3):1021-3.

     13.Wagenlehner FM, Wagenlehner C, Schinzel S, et al. Prospective, randomized, multicentric, open, comparative study on the efficacy of a prophylactic single dose of 500 mg levofloxacin versus 1920 mg trimethoprim/sulfamethoxazole versus a control group in patients undergoing TUR of the prostate. Eur Urol, 2005,47(4):549-56.

     14.Temple RJ, Himmel MH. Safety of newly approved drugs: implications for prescribing. JAMA, 2002,287(17):2273-5.

     15.Lasser KE, Allen PD, Woolhandler SJ, et al. Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription medications. JAMA, 2002,287(17):2215-20.

     16.Moxifloxacin: new preparation. A me-too with more cardiac risks. Prescrire Int, 2002,11(62):168-9.

    表 喹诺酮类药物的严重不良反应

    时间 药物 严重不良反应

    1992.7 替马沙星 因溶血综合征自动撤消申请(N=92)中止开发

    1993.3 洛美沙星 FDA要求在说明书中加上光毒性警告

    90年代中期 FDA要求在说明书中加上肌腱炎及腱断裂警告

    1996.12 司巴沙星 FDA要求在说明书中加上光毒性及QTc期间

     延长警告,在欧洲限制只有在医院严密遮光

     的情况下使用

    1999.6 曲伐沙星 因肝衰而限制使用 (N=40)

    1999.10 格帕沙星 因QTc间期延长而自动中止开发

    1999.11 克林沙星 因光毒性及中枢神经系统不良反应而中止开发

    1999.12 莫西沙星 FDA要求在说明书中加上QTc期间延长警告

    2002 加替沙星 对糖尿病人及正常人造成血糖不稳(低血糖

     及高血糖),FDA及加拿大卫生部分别在网站

     上给出相应面对医生的警告

    1993年 左氧氟沙星 至今未发现严重安全性问题