中国高血压治疗现状:控制率低,需吸取教训

     刘力生教授介绍说,高血压及其相关疾病目前已成为中国的一个沉重负担。这表现在:①心血管病已成为第三大或第四大死因,冠心病死亡率呈上升趋势,其中35~54岁年龄组上升幅度尤为明显;②2002年调查结果显示,中国现有1.6亿高血压患者、1.6亿血脂紊乱患者、2亿超重者、6000万肥胖者和2000万糖尿病患者,形势非常严峻;③高血压患病率1959年为5.11%,1980年增至7.71%,1991年增至11.2%,2002年已达18.8%;④血脂有所提高,膳食结构也发生了很大变化,这些都是与总人口的肥胖和超重的发生密切相关的,尤应引起重视的是儿童,2002年7~17岁儿童的肥胖率已达2.1%,超重达4.5%。

     与之相关的中国特有的几个问题包括高吸烟率、高钠盐摄入量、低血压控制率和随之产生的后果——高卒中发病率。其中,在血压控制率方面,2002年统计数据表明,仅6%的高血压患者血压能控制在140/90 mmHg以内。

     刘教授指出,在数十年的高血压防治工作中,我们积累了一些经验,吸取了一些教训。早在1959年,中国专家就注意到高血压今后将可能成为中国的主要疾病,并启动了全国范围内的高血压调查和防治。近半个世纪以来积累的经验包括患者教育、心理治疗和慢性病的联合治疗等等。在教训方面,主要体现在忽视了对于慢性病的治疗,包括卫生资源投入不够、预防工作不够和治疗重心在极少数危重患者身上而忽视了绝大多数轻、中度高血压患者等等。最近,国家提出了要加强城市社区卫生工作,这是非常正确,也是非常重要的。

    洛汀新临床验证试验:洛汀新长期降压效果显著、安全性良好

     郭静萱教授介绍了她当年参与的洛汀新上市前临床验证试验的结果。该试验对洛汀新和依那普利治疗轻、中度高血压病患者的临床有效性和安全性进行了比较。在该试验中,120例≥18岁的门诊高血压病患者被随机分组,分别接受洛汀新或依那普利治疗4周(剂量均为10 mg/d,未达显效标准时均可加服氢氯噻嗪25 mg/d)。结果显示,洛汀新治疗2周后,患者的收缩压和舒张压分别下降8.8%和10.8%,治疗4周后,收缩压和舒张压分别下降12.8%和14.9%,表明用药时间越长,降压效果越显著(图1);洛汀新组的总有效率为88.3%,高于依那普利组(80.0%);24小时动态血压监测结果显示,洛汀新组的谷/峰比值在收缩压为69.6%,在舒张压为55.1%,表明洛汀新可24小时平稳地降压(图2);洛汀新组的不良反应发生率与依那普利组相似,均较低。此外,洛汀新组的25例患者在4周试验结束后继续服用洛汀新半年。半年后,不仅降压效果得到了很好的维持,而且舒张压控制效果较4周末时更好。

     郭教授还介绍了2005年发表于J Clin Hypertens(2005, 7: 641)的一项评估洛汀新联合其他药物治疗严重老年收缩期高血压的研究——SELECT研究。该项多中心、随机、双盲的平行组研究共纳入了505例55岁以上收缩期高血压患者,将其随机分组,分别接受洛汀新/氨氯地平(20/5 mg,即联合治疗组)、氨氯地平(5 mg)或洛汀新(20 mg)治疗8周,应用24小时动态血压监测评估各治疗组的降压效果。结果显示,联合治疗组、氨氯地平组和洛汀新组的收缩压分别比基线时降低了21.1、12.4和10.8 mmHg,即联合治疗组的降压效果显著优于单药治疗组(P<0.0001,图3);联合治疗组的收缩压控制率为65.1%,显著优于单药治疗组(分别为28%和33%,P<0.0001);联合治疗组的新发外周水肿率(7.0%)低于氨氯地平组(15.6%,P=0.0173),提示联用洛汀新可有效降低钙通道阻滞剂所致水肿危险(图4)。

     SELECT研究结果表明,洛汀新/氨氯地平联合治疗可作为2期高血压患者的初始治疗,也支持JNC7对2期高血压采用联合治疗的建议。

    洛汀新中国人群大规模临床应用研究:洛汀新降压效果获进一步肯定

     赵冬教授介绍了国家“九五”科技攻关优秀项目——洛汀新中国人群大规模临床应用研究(即CCPACH研究)。该研究是以社区为基础的洛汀新上市后3年流行病学监测,客观地描述和分析了洛汀新在轻、中度高血压患者中应用的降压有效性及安全性。

     该研究共对上海市南市区34770名≥35岁居民进行了血压测量和问卷调查,以其中收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg且排除继发性高血压的1831例高血压病患者为研究对象,从1997年开始,每月随访1次,总随访时间为3年。

     研究对象中男性占59.5%,用药前平均收缩压为(152.5±15.8)mmHg,平均舒张压为(94.9±8.8)mmHg;87.9%的患者接受洛汀新单药治疗,其他患者联合使用洛汀新和双氢克尿噻,90%的患者整个随访期内每日服用洛汀新的中位数水平≤15.0 mg/d,洛汀新治疗用药剂量最高为40.0 mg/d。

     随访3年后,研究对象的收缩压和舒张压分别降低了15 mmHg和10 mmHg,收缩压和舒张压达标率分别为75.7%和87.4%,总体达标率为71.5%(图5),血压达标率在不同亚组人群(包括不同性别组和不同年龄组人群)中都显著升高,且服药者的降压达标率随用药时间的延长而逐渐升高。在不良反应方面,未见包括血管神经性水肿在内的严重不良反应。

     从该研究中不难看出,对不同性别、年龄的高血压患者,洛汀新均有长期稳定的降压效果,长期应用具有良好的安全性,适用于我国高血压患者进行长期治疗。

    ACEI临床应用需强调3RD,洛汀新组织亲和力最高

     徐成斌教授对ACEI亲和力高低与高血压病预后之间的关系进行了阐述,并提出,ACEI在临床应用中需强调3RD,即选择合适ACEI(right drug)、选择合适ACEI剂量(right dosage)和选择合适疗程或时间(right duration)。

     已经知道,ACEI除明确的降压作用外,还具有保护靶器官如血管、心、脑、肾等的功能。现有ACEI的降压机制及降压幅度大体相似,但由于分子结构和药代动力学的不同,不同ACEI的靶器官保护效应存在明显差异,原因何在?研究证明,ACEI口服后吸收到血液可抑制循环肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活,而从血液到局部组织后是否能抑制组织RAAS的过度激活,则与ACEI到达局部组织后的生物利用度、组织亲和力以及组织中贮留能力有关。目前已很清楚,循环RAAS只司短期作用,循环RAAS激活产生的血管紧张素II(AngII)具有收缩血管、分泌醛固酮、促进肾脏水盐重吸收、心脏正性变时和致心律失常等作用,循环RAAS只占体内总RAAS的10%~15%左右;组织RAAS激活产生的AngII等可促进血管壁增殖肥厚、心肌肥厚、纤维化和肾小球内高压,组织RAAS占总RAAS的85%~90%之多(图6)。

     因此,若应用ACEI的目标只是降压,则所需ACEI剂量只需抑制循环RAAS即可,时间亦只需几周,而若欲达到抑制组织中RAAS过度激活,则显然既要足够剂量又要足够时间才能起效。

     目前在临床上使用的ACEI类药物有一打之多,自然最佳者应为那些在血中半衰期长、生物利用度高、组织亲和力强和组织中贮留能力强者,其中组织亲和力和组织中贮留能力又是关键。根据国外学者研究,在现有ACEI中组织亲和力最高者为洛汀新(图7)。洛汀新对心肌组织和肾脏组织血管紧张素转换酶(ACE)的抑制可分别高达89%和90%。

     2001年发表的欧美专家共识也提出,每个ACEI所具有的独特药代动力学特性可以导致不同的临床疗效,而对临床疗效起决定作用的重要特性是ACEI组织亲和力的高低。EUROPA、PREAMI、ASCOT和ESBARI等大规模临床试验也都显示,ACEI发挥靶器官保护作用所需时间约1年,而减少心血管事件和死亡大约需2年,所需ACEI剂量亦为通常降压剂量的2~4倍。

     因此,ACEI类药物的临床应用应根据其目标是降压、保护靶器官还是降低心血管事件和死亡危险,所选的药物、药物剂量及用药疗程应有所不同。

    从AIPRI到ESBARI:洛汀新肾脏保护作用日益明了

     张训教授从一名肾内科医师的视角出发,对洛汀新的肾脏保护作用进行了系统的介绍。在肾脏保护方面,必需提及洛汀新的两项具有里程碑意义的研究——AIPRI(Effect of The Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Benazepri on Progression of Chronic Renal Insufficiency)和ESBARI(Efficacy and Safety of Benazepril for Advanced Chronic Renal Insufficiency)研究,前者证实洛汀新能延缓轻、中度慢性肾功能不全患者的病情进展,后者证实洛汀新也能使晚期慢性肾功能不全患者获益。

     1996年公布的欧洲多中心研究AIPRI研究共纳入了血肌酐为1.5~4 mg/dl、致肾功能不全原因各异的582例患者。这些患者被随机分组,在其所需其他治疗的基础上分别接受洛汀新(10 mg/d)或安慰剂治疗3年,以血肌酐倍增和需要透析作为主要终点。结果显示,洛汀新组的主要终点发生率比安慰剂组低53%(P<0.001,图8),表明洛汀新对多种病因所致肾功能不全都具有明显的肾脏保护作用。(N Engl J Med 1996, 334: 939)

     AIPRI研究的问世使得ACEI类药物广泛用于肾功能不全患者,但ACEI能否能安全用于血肌酐≥3 mg/dl的患者?当时学术界对此持怀疑态度,认为这样可能发生急性肾功能减退和高血钾,Scr≥3 mg/dl患者用ACEI效果可能不理想,所以出于安全性考虑,早期大样本随机对照研究未将这部分患者纳入。

     ACEI之所以能延缓慢性肾功能不全进展,关键的一点在于它降低了肾小球内的“三高”状态(高滤过、高灌注、高压力)。肾功能越差的患者,“三高”状态就越明显,就越应该应用ACEI。降低了“三高”状态,血肌酐必然会出现进一步的升高。血肌酐的升高正是治疗的目的,而不是副作用。基于这样的理论,南方医科大学南方医院在1999-2004年期间开展了ESBARI研究。

     ESBARI研究以筛选前至少6周未用过ACEI或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、血肌酐为1.5~5.0 mg/dl且存在持续性蛋白尿的468例18~70岁慢性非糖尿病肾病患者为研究对象。入选患者根据血肌酐水平分成低血肌酐组(1.5~3.0 mg/dl)和高血肌酐组(3.1~5.0 mg/dl)。所有患者均先接受8周预期治疗,即先在严密监测下口服10 mg/d 洛汀新4周,若血肌酐升高<30%、血钾<5.6 mmol/L且无不良事件发生,随后4周洛汀新加量至20 mg/d,若收缩压>130 mmHg或舒张压>80 mmHg,则加用其他降压药(除外ACEI和ARB)。预期治疗后,停用洛汀新3周,必要时加用其他降压药控制血压。3周后,低血肌酐组接受洛汀新(20 mg/d)治疗;而高肌酐组(3.1~5.0 mg/dl)则再随机分成两组,分别接受洛汀新(20 mg/d)或安慰剂治疗,两组必要时均可加用其他降压药。在平均时间为3.4年的随访期间,高血肌酐组(3.1~5.0 mg/dl)中洛汀新亚组和安慰剂亚组的血压控制情况以及其他降压药物使用情况均相似,血压降低水平无差异;洛汀新治疗使主要终点(血肌酐加倍、需要透析或肾移植和死亡)减少43%(P=0.005,图9),使尿蛋白降低52%(P<0.001),使肾功能恶化的危险[定义为内生肌酐清除率(Ccr)的下降]降低24%(P=0.006,图10),而两组的不良反应发生情况相似。

     因此,ESBARI研究结论如下:ACEI洛汀新可降低晚期慢性肾病患者发展至终末期肾衰的危险,且其肾保护作用不依赖于其降压作用。ESBARI研究发表于今年1月12日的N Engl J Med(2006, 354: 131)。美国俄亥俄州立大学医学中心Hebert教授对此发表述评提出“现在是应该改变ACEI治疗慢性肾功能不全的策略的时候了”。

     从AIPRI研究到ESBARI研究,循证医学正在不断证实洛汀新对肾功能不全患者的肾脏保护作用。