为了使中国临床医生更多了解这方面的前沿新知,2006年5月30日,辉瑞制药有限公司邀请美国得克萨斯大学健康科学中心Robert Chilton教授来华巡讲,Chilton教授从动脉粥样硬化的启动因素——内皮损伤讲起,指出他汀类药物是防治动脉粥样硬化、延缓斑块进展的根本治疗,并再次强调了强化降脂的重要性。

     现任美国得克萨斯大学健康科学中心心脏导管室和电生理室主任,美国国家航空和宇宙航行局(NASA)心脏病顾问,美国心脏学会(AHA)会员,并担任Cardiovascular Digest杂志编委及Diabetes Care、Metabolism和the American Journal of Cardiology等杂志审稿人。其主要研究领域包括血管生物学,介入心脏病学和心脏电生理学。

     心血管疾病是当今世界上威胁人类健康的重要疾病之一,1994年的统计数据显示,当时40%的死亡原因为心血管疾病,目前这一情况正在进一步恶化。对心血管危险因素的调查表明,中国人群中80.5%的个体心血管危险因素超过1个,其中血脂紊乱是发生率最高的危险因素。可见,在动脉粥样硬化的防治中,他汀类药物扮演着重要角色。随着研究的深入,目前对他汀类药物的认识已不仅仅限于降低血脂,而是进一步深入到斑块水平。

    他汀类药物阻断斑块形成的起始环节

     REVERSAL(强化降脂逆转动脉粥样硬化进展)研究首次应用血管内超声检查(IVUS),观察降脂治疗对动脉粥样硬化进展的影响。结果显示,80 mg/d阿托伐他汀(强化治疗)与40 mg/d普伐他汀(常规治疗)相比,不仅进一步显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平(46%比25%),而且阿托伐他汀组冠脉粥样斑块总体积较基线减少0.4%,而普伐他汀组却增加2.7%(P=0.001),表明阿托伐他汀对动脉粥样硬化病灶进展有显著延缓和逆转作用(表1)。

     REVERSAL研究的结果使临床医生看到了延缓甚至逆转动脉粥样硬化病变的曙光,但同时人们不禁要问,阿托伐他汀对斑块的逆转或稳定作用是来自血脂水平改变本身还是存在其他的作用机制?多项阿托伐他汀的研究显示,在用药早期,血脂水平尚未明显降低的情况下,患者的内皮功能就已经开始恢复,提示他汀类药物具有超越降脂之外的其他益处。

     1. 诱导内皮祖细胞增殖,促进内皮修复:近年来的研究普遍认为,内皮损伤是动脉粥样硬化的扳机过程,多种危险因素通过对内皮的损伤而启动或加重动脉粥样硬化的病理过程,如吸烟、氧化应激、高血压和高血糖等。

     然而,值得关注的是,内皮损伤本身是可逆的病变。每个人都经历过内皮细胞的损伤和修复过程。内皮细胞坏死后,骨髓分泌的内皮祖细胞会聚集在损伤部位修复内皮,恢复内皮功能,从而阻止斑块和血栓的形成。可见,内皮祖细胞在促进缺血组织血管新生过程中起着非常重要的作用。

     通常锻炼是最好的促进祖细胞修复内皮损伤的方法,但他汀类药物也可以达到类似的效果。Birgit Assmus等在Circulation Research上撰文指出,阿托伐他汀可以抑制体外培养的内皮祖细胞的衰老,并诱导增强祖细胞的增殖和形成克隆的能力(图1)。进一步的研究表明,阿托伐他汀对内皮祖细胞的作用主要是通过PI-3K旁路调节多个细胞周期调节基因,从而抑制内皮细胞衰老,促进细胞增殖。

     血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化的起始环节,阿托伐他汀可以促进损伤内皮的修复,从根本上起到延缓斑块进展、预防血栓形成的作用。

     2. 增加PPARγ表达,促进胆固醇外流:他汀类药物的主要作用途径是抑制HMG-CoA还原酶从而降低LDL-C,但还可通过旁路途径增加PPARγ表达,进而转运蛋白(ABC A1和G1)表达增加,使胆固醇向巨噬细胞外的输出增多,泡沫细胞生成减少。如Carmen等的研究显示,阿托伐他汀与对照相比,可显著增加PPARγ表达,P<0.05(见图2)。

     因此,阿托伐他汀防治动脉粥样硬化的机制可能远不止降低LDL-C作用本身,还可通过多种机制逆转或延缓动脉粥样硬化进程。

     目前,在血脂治疗领域,除他汀类药物的多效性作用是研究热点外,有关LDL-C的治疗目标值和他汀类药物的剂量及安全性问题也是争论的焦点之一。

    强化降脂与他汀类药物的安全性

     糖尿病是动脉粥样硬化的高危人群,我所在的医院(得克萨斯大学健康科学中心)中就能够见到很多合并严重冠心病或外周动脉疾病的糖尿病患者。在美国,糖尿病等高危患者的LDL-C治疗目标为60~70 mg/dl。制订如此严格的目标是否合理?为了达到这一目标,而应用大剂量他汀类药物是否安全呢?

     1. 合理的LDL-C目标值:从基础研究角度出发,正常内皮细胞分泌一氧化氮(NO),以保护血管壁不受损伤。一项动物实验探讨了LDL浓度对内皮细胞NO合成的影响,研究者将牛内皮细胞暴露于不同浓度LDL溶液1小时后,应用微型感受器检测NO合成的变化。结果显示,当LDL>40 mg chol/dl时,NO合成开始下降,当LDL>70 mg chol/dl时,NO水平明显降低,处于内皮损伤的风险中(图3)。

     另外,新生婴儿的平均LDL-C水平为50~70 mg/dl,低脂饮食的个体一生平均LDL-C都小于100 mg/dl。某些遗传变异的人群,因为LDL受体不能被正常降解,所以LDL水平较普通人群低38%,相比之下,其冠心病发生率显著降低达88%!总之,包括临床试验的各方面证据一致显示,LDL-C水平一般应长期保持在70 mg/dl以下,才能使心血管疾病的长期风险降到可能的最低点。

     2. 强化降脂的安全性:为使患者LDL-C水平达标,往往需要应用大剂量他汀治疗,但对安全性的顾虑成为强化降脂的障碍。他汀类药物的主要不良反应为肝酶升高和肌病。一般而言,肝脏不良反应在停药后基本即可恢复,而肌病最严重的表现是横纹肌溶解,然而发生率极低,各大临床试验所获得的数据也充分说明了这一点。

     PROVE IT-TIMI22亚组研究显示,大剂量阿托伐他汀治疗后,LDL-C<40 mg/dl的患者,肌病和肝脏不良反应发生率与LDL-C较高患者相比无显著差异,但心肌梗死发生率和冠心病死亡率却显著优于LDL-C升高者。

     对血脂领域的所有注册研究进行荟萃分析显示,21万余例应用阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀的患者,仅9例发生横纹肌溶解,平均发生率仅为0.44/10000患者-年。已退市的西立伐他汀横纹肌溶解发生率高达5.3/10000患者-年,所以不能将西立伐他的汀安全性顾虑,类推至其他他汀类药物(表2)。另外,统计数据还显示,吉非贝齐和非诺贝特的横纹肌溶解发生率也较高,达到2.8/10000患者-年,所以它们不是主要的降脂药物。

     大规模、长期临床试验也表明,强化治疗组发生横纹肌溶解的病例甚至少于常规降脂组,说明他汀类药物的剂量与是否发生横纹肌溶解似乎并无直接联系。

    小 结

     随着10年来降脂治疗的进展,强化降脂已深入人心,他汀类药物的安全性也已日益明确,但一些他汀,如阿托伐他汀,所表现出的比降低LDL-C更快的终点获益作用,提示其具有降低LDL-C以外的保护效应。从临床研究到基础研究,越来越多的证据都支持他汀类药物治疗的多效性,就降低临床终点而言,阿托伐他汀(立普妥)降脂以外的获益可能与因LDL-C水平降低而得到的获益同等重要,两者协同作用,可有效逆转、延缓斑块进展,预防心血管疾病的发生。2006年最新公布的ESC稳定型心绞痛治疗指南也支持阿托伐他汀的降脂外作用在降低心血管事件危险中的特殊获益。

    (昊成 整理)

    表1 阿托伐他汀延缓斑块进展

    终点

    斑块体积变化(%)

    斑块体积变化(mm3)

    阿托伐他汀

    80 mg(n=253)

    -0.4(无变化)

    -0.9(无变化)

    普伐他汀

    40 mg(n=249)

    +2.7(进展)

    +4.4(进展)

    两组间差异的P值

    0.02

    0.02

    表2 各类降脂药物的横纹肌溶解发生率

    降脂药物

    阿托伐他汀、

    普伐他汀和

    辛伐他汀

    西立伐他汀

    吉非贝齐和

    非诺贝特

    患者(例)

    213377

    12695

    20485

    患者-年

    203456

    7486

    10631

    发生率/

    10000患者-年

    0.44

    5.3

    2.8

    1年NNH*

    22727

    1873

    3546