过敏和炎症在哮喘中的作用

     气道慢性炎症是哮喘的最基本病理生理改变。在该气道炎症的基础上,病人接触激发因素后即可产生症状,这些激发因素包括过敏原、化学物质、空气污染和病毒等。

     慢性哮喘的炎症改变包括:黏液分泌,炎症细胞浸润,水肿,平滑肌收缩和增生,基底膜增厚和上皮下胶原组织沉积。即使是没有症状的哮喘病人,其气道黏膜的病理检查显示,气道上皮不完整并有脱落,基底膜增厚,并有嗜酸细胞和其他炎症细胞的浸润。

     半胱氨酰白三烯(CysLT)在哮喘的发病中起重要作用。Figueroa等的研究发现,炎症细胞(包括肺巨噬细胞、B淋巴细胞、单核细胞和嗜酸细胞)表面有CysLT受体的大量分布。如果组织中CysLT水平升高,则这些细胞将被趋化到气管黏膜中。

     CysLT的水平与哮喘严重程度存在密切相关性。Pavord等的研究发现,所有哮喘病人的痰液CysLT水平升高,持续性哮喘与急性发作者升高更显著。这项研究的一个重要发现是,在持续性哮喘病人和哮喘急性发作病人中,虽然采用了大剂量吸入性皮质类固醇(ICS)治疗(分别达1444 μg/d和933 μg/d),但痰液中仍然检出高水平的CysLT。表明皮质类固醇并不能阻断CysLT的生成。

     众多体外研究表明,CysLT可增加细胞因子和其他炎性介质(包括白介素4,白介素5,嗜酸细胞活化趋化因子,肿瘤坏死因子α,MIP-1β,一氧化氮,超氧化自由基)的生成并增强其活性。而一些细胞因子和炎性介质(白介素3,白介素4,白介素5,白介素13,白介素16,肿瘤坏死因子α)反过来也促进CysLT的分泌,并增强其活性。

     CysLT的作用是多方面的。以白三烯D4为例,它可以使嗜酸细胞在气管黏膜中聚集,是引起气道平滑肌细胞收缩的最强介质,并可诱导气道平滑肌增生,也可趋化其他炎症细胞到气管黏膜中,使血管通透性增加,导致气管黏膜水肿,增加黏液分泌,减少黏液排出,使感受神经敏感性增加。

     总之,哮喘中的主要改变是气道炎症。而CysLT对炎症起重要作用,主要通过与其他炎症介质相互作用而对炎症细胞和气道平滑肌肌细胞发挥作用。

    过敏性鼻炎的病理生理学及白三烯的作用

     过敏性鼻炎是一种上呼吸道的复杂炎症,是IgE介导的鼻部炎症,经常最早在儿童期和青少年期出现。这种病人通常有变应性疾病的家族史,可为季节性或全年发病,或呈慢性/间歇性发作。

     许多医师和病人都认为过敏性鼻炎是一种比较轻的疾病,没有什么危险,因此对此未予重视。但Tanner等的一项流行病学调查发现事实并非如此,该病严重影响病人的工作和生活。96%以上病人日常生活受限,91%以上病人工作表现受影响,93%病人上课不能专心听讲。旷工和缺课者在所有病人中分别占23%。

     过敏性鼻炎也是一种复杂疾病,有多种炎症细胞(包括肥大细胞,嗜碱细胞,T细胞和嗜酸细胞)和炎性介质参与,导致过敏性鼻炎的一系列早期过敏反应和迟发相过敏反应表现。Shirasaki等对过敏性鼻炎病人的鼻黏膜切片研究显示,鼻黏膜的促炎细胞(嗜酸细胞,肥大细胞,中性粒细胞,巨噬细胞和血管内皮细胞)都有CysLT受体的表达。CysLT的分泌也与过敏性鼻炎的症状严重程度相关。Voloviz等的研究显示,在过敏性鼻炎病人的鼻腔灌洗液中,CysLT水平在花粉季节前较低,而在花粉季节期间显著升高(症状评分也最高),在花粉季节后略有下降,但仍处于较高水平(症状评分也较高)。

     总之,白三烯对过敏性鼻炎的炎症细胞有刺激作用,并与过敏性鼻炎的临床表现相关。

    过敏性鼻炎与哮喘的关系

     过敏性鼻炎和哮喘是常见合并症。Greisner等报告,过敏性鼻炎合并哮喘者占21%,哮喘合并过敏性鼻炎者占86%;Mullarkey等报告,过敏性鼻炎合并哮喘者占58%,而Pedersen等报告,哮喘合并过敏性鼻炎者占28%。过敏性鼻炎合并哮喘是一个普遍现象。

     过敏性鼻炎在受到过敏原激发后会影响到下呼吸道,增加下呼吸道的气道反应性。Corren等对过敏性鼻炎病人进行鼻部过敏原激发,然后进行乙酰甲胆碱气道反应性测定。结果显示,激发后持续到4小时以后,病人的气道反应性都一直处于很高水平。

     过敏原浓度水平也与哮喘严重程度相关。Welsh等的一项研究显示,随着空气中花粉浓度的升高,病人的哮喘症状评分也升高,在花粉浓度达高峰后,症状评分也达最高水平,在花粉浓度迅速下降后,哮喘症状评分仍处于较高水平,表明存在迟发性过敏反应的表现。

     如何解释过敏性鼻炎与哮喘的关系呢?有许多假说可解释上下呼吸道之间可能存在的生理学关系,包括:鼻后滴流,将上呼吸道的一些炎性物质吸入下呼吸道中;存在鼻支气管的神经反射,鼻部刺激激活支气管痉挛;过敏性鼻炎和哮喘都是全身疾病的一部分;过敏性鼻炎病人由于鼻腔阻塞,张口呼吸导致吸入气未经鼻腔缓冲而直接进入气道,从而刺激气道,引起气道炎症和痉挛。

     总之,过敏性鼻炎是一种上呼吸道的常见炎症,有明显的症状,可使生活质量下降,并造成病人医疗费用增加。过敏性鼻炎的发病机制涉及多种细胞和介质的复杂相互作用。过敏性鼻炎经常与哮喘并存,两者具有相同的炎症细胞和炎性介质。

    白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用

     哮喘的治疗需要长期控制的药物,如皮质类固醇(吸入性和全身性)、色甘酸钠、长效β2受体激动剂、茶碱类、白三烯调节剂和抗IgE治疗。

     ICS在哮喘治疗中起非常重要的作用,并且是目前治疗哮喘的最主要手段。Suissa等的一项研究显示,在中重度持续性哮喘病人中,随着ICS的持续使用,由哮喘所致死亡的发生率逐年下降。虽然ICS非常有效,但也有多种副作用。一项在儿童中进行的连续5年观察研究显示,吸入皮质类固醇治疗的儿童在最初1.5年的身高增长速度较对照组下降,1.5年后增长速度趋于相同,但该结果未得到其他研究的证实。

     ICS的另一个副作用是使骨密度下降。报告者本人在患有哮喘的绝经前妇女中进行了全髋骨密度的观察。结果显示,随着吸入剂量的增加,骨密度的下降程度不断加重。

     以下重点谈谈CysLT拮抗剂在哮喘治疗中的作用。

     Malmstrom等的研究显示,在治疗3个月后,孟鲁司特组和倍氯米松组没有哮喘发作的病人比例都显著高于安慰剂组。另一项研究显示,在研究初期,倍氯米松治疗组的FEV1较基线变化略优于孟鲁司特组,但随着治疗时间的延长,由于吸入倍氯米松组的治疗依从性下降,两组的FEV1较基线变化逐渐趋向一致。报告者本人的一项研究显示,孟鲁司特和倍氯米松改善哮喘症状的作用相似,均显著优于安慰剂。

     Villaran等比较了孟鲁司特与沙美特罗对运动诱发哮喘的保护作用,结果显示孟鲁司特优于沙美特罗。

    过敏性鼻炎的治疗

     过敏性鼻炎治疗的主要原则是:环境控制,避免接触过敏原和激发因素;药物治疗;特异性免疫治疗,预防或减轻对过敏原的反应,控制过敏性鼻炎症状;教育病人如何做好上述措施。

     Philip等进行了一项孟鲁司特治疗春季过敏性鼻炎研究,结果显示,孟鲁司特可显著改善鼻部症状平均得分。该研究者还另外观察了外周血嗜酸细胞的改变,结果显示,基线时所有病人组的外周血嗜酸细胞水平相似,在治疗2周后,孟鲁司特组病人的嗜酸细胞较基线减少百分数显著大于安慰剂组。研究还观察到孟鲁司特可以改善白天眼部症状、夜间症状。Patel等报告了2000例常年过敏性鼻炎病人中进行的6周双盲安慰剂对照研究的结果。研究表明,孟鲁司特可以显著减少白天鼻部症状、降低全面过敏性鼻炎症状评分、呼吸生活质量问卷评分及夜间症状。

     总之,孟鲁司特对季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎都有效。

    对β受体激动剂治疗的争议

     Taylor等早在1993年发表的一项研究结果引起了很大争议。在该研究中,一组病人每天4次规则使用β2受体激动剂,另一组病人则按需使用β2受体激动剂。结果显示,规则使用药物组哮喘发作次数反而增加,病情也更严重。

     对β2受体分子结构的深入研究显示,病人之间的分子结构各不相同,但变化最大的是氨基酸序列中的第16位和第27位。研究者本人在哮喘病人中观察了口腔黏膜细胞中β2受体氨基酸序列变化与β2受体激动剂疗效的关系。结果显示,第27位氨基酸的改变与疗效无关,但第16位氨基酸的改变与疗效显著相关。如果第16位的氨基酸为甘氨酸/甘氨酸纯合子,则规则使用β2受体激动剂时的清晨流速(PEF)不会改变,一直处于高水平。如果为精氨酸/精氨酸纯合子,则按需使用时PEF没有太大改变,也处于高水平,但在规则使用时PEF却出现逐日下降。Taylor等的研究也发现,精氨酸/精氨酸纯合子在规则使用沙丁氨醇时,哮喘急性发作的次数反而增加。研究者本人的研究也发现,精氨酸/精氨酸纯合子在规则使用β2受体激动剂时,病人的肺功能变差和症状变重。

     在使用长效β2受体激动剂时是否也发生这种情况呢?最近发表的SMART研究的结果显示,规则使用沙美特罗组与哮喘相关的死亡率显著高于安慰剂组。

     不同基因组病人单用沙美特罗的清晨PEF观察结果显示,甘氨酸/甘氨酸纯合子规则使用沙美特罗时,清晨PEF逐渐改善,而精氨酸/精氨酸纯合子规则使用沙美特罗时,清晨PEF逐渐下降。在联合使用ICS治疗的情况下,甘氨酸/甘氨酸纯合子的清晨PEF逐渐改善,而精氨酸/精氨酸纯合子在治疗的最初2周清晨PEF迅速改善,但2周后逐渐下降,至18周时下降了20 L/min。

     总之,β2受体结构的改变会使β2受体激动剂的治疗变得非常艰难,病人肺功能可能出现下降。一些病人更可能发生这种不良反应。对于有这种基因型的病人,即使加用了ICS,使用长效β2受体激动剂仍可发生这种不良反应。这种基因型为精氨酸/精氨酸纯合子,发生率在高加索裔中为16%~20%,在亚洲人中为35%~40%。

    适用白三烯受体拮抗剂治疗的情况

     我们可以在下列情况下考虑使用白三烯受体拮抗剂:轻度过敏性鼻炎和哮喘的初始治疗;过敏性鼻炎的初始治疗,或其他治疗基础上的增加治疗;担心ICS治疗会出现不良反应者;更喜欢使用或更依从口服药物者,如儿童;运动诱发的哮喘;阿司匹林诱发的哮喘,白三烯受体拮抗剂是最主要的治疗;中等剂量和大剂量ICS治疗效果差的病人,在考虑使用长效β2受体激动剂之前应首先加用白三烯受体拮抗剂;一些重症哮喘,在使用了多种哮喘控制药物后哮喘控制仍然很差时,可加用白三烯受体拮抗剂。