支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病,糖皮质激素作为最有效的抗变态反应炎症药物,其主要的作用机制包括干扰花生四烯酸代谢,减少白三烯和前列腺素合成,抑制嗜酸粒细胞趋化,抑制细胞因子合成,减少微血管渗漏,增加细胞膜上β2受体合成等。此外,糖皮质激素还通过非基因组作用,迅速显示细胞效应,使之治疗哮喘急性发作可在较短时间内显示疗效。所以,糖皮质激素在救治危重哮喘发作中起关键作用。

    全身糖皮质激素的适应证

     糖皮质激素全身应用的指征为:(1)哮喘急性中重度发作;(2)哮喘急性轻度发作,支气管舒张剂治疗无效;(3)以往急性发作需全身用药,近期曾用糖皮质激素治疗;(4)哮喘急性危重发作,有死亡风险。口服与静脉用药均有良好效果,但对病情重者,仍应首选静脉途径给药。

     中华医学会呼吸病学分会制定的“支气管哮喘防治指南”对糖皮质激素口服和静脉用药的建议如下:

     1. 口服给药:急性发作病情较重的哮喘或重度持续(四级)哮喘吸入大剂量激素治疗无效的患者应早期口服糖皮质激素,以防止病情恶化。一般使用半衰期较短的糖皮质激素,如泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙(美卓乐®)等。短程口服糖皮质激素可用泼尼松30 mg/日或甲波尼龙(美卓乐)24 mg/日,共5~10天,当症状缓解,肺功能恢复至个人最佳值,即可停用或采用吸入糖皮质激素作为维持治疗。对于糖皮质激素依赖型哮喘,可采用每日或隔日清晨顿服给药的方式,以减少外源性激素对脑垂体-肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的维持剂量最好≤10 mg/d。对于伴有结核病、寄生虫感染、骨质疏松、青光眼、糖尿病、严重抑郁或消化性溃疡的哮喘患者全身给予糖皮质激素治疗时应慎重,并应密切随访。

     2. 静脉用药:严重急性哮喘发作时,应经静脉及时给予大剂量琥珀酸氢化可的松(400~1500 mg/d)或甲泼尼龙(甲强龙®)(80~500 mg/d)。无糖皮质激素依赖倾向者,可在短期(3~5天)内停药;有激素依赖倾向者应延长给药时间,控制哮喘症状后改为口服给药,并逐步减少激素用量。地塞米松抗炎作用较强,但由于血浆和组织中半衰期长,对脑垂体-肾上腺轴的抑制时间长,故应尽量避免使用或不较长时间使用。

    不同糖皮质激素的比较

     治疗哮喘急性发作的糖皮质激素要求起效迅速,抗炎作用强,半衰期适中,不良反应轻,同时亦应考虑药物经济学的因素,常用药物包括氢化可的松、泼尼松(强的松)、甲泼尼龙(甲强龙/美卓乐)和地塞米松,其作用比较见表1。

     口服多选用泼尼松或甲泼尼龙(美卓乐),其中美卓乐起效快,作用显著,且不良反应较小。泼尼松亦广泛应用,但服后须在肝内代谢才起作用,起效稍慢,且肝功能障碍者疗效受影响。

     静滴(注)激素选用甲泼尼龙(甲强龙)或氢化可的松,前者起效快(表2),疗效显著,且引起水钠潴留及HPA轴抑制的不良反应较轻。氢化可的松亦使用,但含乙醇的氢化可的松可引起部分患者皮肤红热,心悸等不良反应。地塞米松口服和静滴虽亦广泛应用,但起效较慢,不良反应多,对HPA轴抑制作用强而持久,且对糖代谢的影响大(是甲泼尼龙的6倍)。

     短期大剂量糖皮质激素应用的潜在不良反应包括:暂时性糖代谢紊乱,胃纳增加,水潴留,体重增加,满目面,精神异常,高血压,胃溃疡,股骨头无菌坏死。长期口服或注射则可引起骨质疏松,高血压,糖尿病,下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制,白内障,青光眼,肥胖,皮肤变薄,肌萎缩。应注意观察,并避免长期使用。

    甲强龙临床应用的循证证据

     荟萃分析显示,全身应用甲强龙60~80 mg/d,或氢化可的松300~400 mg/d,对多数急性哮喘发作能取得很好效果。但对病情危重者,则需要较大剂量。如甲强龙,每次40 mg静注,每6h重复一次;或氢化可的松静注每次200 mg,每 6 h重复一次,或更高剂量。

     笔者等曾组织多中心、临床协作观察,对哮喘急性中、重度发作患者126例以甲强龙80 mg静滴,每天2次,共2天,再随机分为两组,即美卓乐8 mg或16 mg口服,每天2次,共5天。结果显示,静脉治疗160 mg/日2天后,哮喘症状、动脉血氧分压及肺功能均有明显改善,两组有效率均达90%以上,说明甲强龙80 mg静注Bid×2天+美卓乐8 mg口服Bid×5天能使临床症状和肺功能进一步改善,不良反应少,病人耐受好,安全性高。

     中国哮喘联盟亦正在组织进行多中心协作对照研究,观察甲强龙/美卓乐序贯治疗对经支气管舒张剂治疗无效的哮喘急性中、重度发作的疗效,以进一步确定甲强龙治疗哮喘急性发作的正确指征和合理剂量。